原料药研发达到美国辉瑞标准
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  • 2019-02-20 06:40

      我是个80后,到今年参加工作已经是第16个年头了。参加工作以来,我从一名最基层的助理试验员做起,一步一个脚印,现在已经是企业的研发总监。我最大的愿望就是能够研发出更好的原料药,开发出属于自己的新药,为国家的医疗卫生事业作出自己应有的贡献。

      我叫樊振,生于1980年,高级工程师;2004年毕业于洛阳师范学院化学系,2016年获得郑州大学制药工程硕士学位。

      参加工作以来,我先后从事药物合成工艺优化试验、车间生产和新药研究开发工作;先后主持开发盐酸克林霉素原料药、YPS345、利塞膦酸钠原料药、福多司坦原料药和阿托伐他汀钙工艺优化研究及中试生产放大研究工作;先后担任试验员、科研项目负责人、车间工段长、药物研究所所长、新药研发中心主任,现任河南天方药业有限公司研发总监,负责公司技术管理、新药开发和产品工艺研发及产业化研究工作。

      助理试验员崭露头角

      2004年,我从学校毕业后来到河南天方药业有限公司药物研究所,跟着所里的教授级高工王伟老师做助理试验员。王伟老师在生物医药方面很有造诣,虽然已经到了退休年龄,企业还是把他返聘回来,让他担任研发中心的技术顾问。

      到生物研究所的第一项工作,就是对盐酸克林霉素原料药进行工艺优化。当时业内存在的主要问题就是这个产品杂质含量高,做成制剂之后影响疗效,还有不小的副作用。化学合成原料药都是从最基础的化学原料经过化学反应合成而来的,如果在反应过程中工艺控制不好,就会导致杂质含量过高。这些化学原料如乙醇、甲醇本身稳定性就不太好,稍有不慎杂质就会进入原料药中,而甲醇本身是有毒性的,如果患者服用了杂质含量高的药,很可能造成一系列的不良反应。

      面对参加工作后的第一项任务,我认真听老师讲解,同时翻阅大量国内外有关的书籍,通过对盐酸克林霉素醇化物制备方法系统研究,在反应中引用阶梯升温工艺,解决了产品有关物质高的问题;通过精密反应控制有效解决产品质量问题,减少精制环节,节约成本,提高产品收率和质量,使得收率提高10%。这项工艺优化研制成功后,我们天方药业盐酸克林霉素原料药制备方法研究获得了国家专利授权。与此同时,我还结合自己工作中的实际,在相关杂志上发表相关工艺改进论文3篇。

      通过盐酸克林霉素原料药的工艺优化,我们的产品质量大幅提升,在国内的市场份额也占到了三分之一。用这种原料药做成的小针剂和冻干粉针至今仍然受到众多医疗机构的欢迎。同时,我们的盐酸克林霉素胶囊的一致性评价已经做完,送交国家药监局。

      仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。开展仿制药一致性评价,可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致,在临床上可替代原研药,这不仅可以节约医疗费用,同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平,保证公众用药安全有效。2016年3月5日,国家药监局转发了国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,意味着一致性评价的大幕已正式拉开。

      原料药达到美国辉瑞标准

      2008年对我来说又是一个考验,我被公司领导任命为阿托伐他汀钙原料药开发研究课题组组长,全面开展阿托伐他汀钙原料药的研发工作。

      阿托伐他汀钙原料药的原研单位是美国辉瑞公司,我们要通过不断试验和工艺优化,让这种产品能够实现国产化。这种药主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症,还有冠心病和脑中风的防治,因而应用范围很广。

      从2008年开始,我就和团队成员开始了枯燥而又充满挑战的试验。首先要做小试验,这个时间大概是4个月。这期间,试验做有上百次,一旦开始进入试验阶段,我们的双眼就离不开电脑屏幕,紧紧盯住屏幕上的数字变化,一旦发现异样立即进行工艺调整。我记得时间最长的一次试验耗时将近40个小时,中途不能中断,我和同事就吃在实验室,一直等到试验结束才回家睡觉。

      小试结束后就要进入中试放大阶段,从实验室的烧瓶几十克级别放大到公斤级别,再到几十公斤、上百公斤。逐级放大,直至实现产业化。虽然说我们在实验室已经做到心中有数了,但要真正进入产业化,还是一点儿也不能放松。经常是夜里一两点钟电话铃一响穿上衣服就到车间。由于当时我在厂区里住,一旦电话打不通,工作人员就直接到我家敲门,这已经成了家常便饭。

      经过近一年的不断试验和工艺优化,2009年,我们的阿托伐他汀钙原料药及其胶囊剂终于正式上市。

      天方药业阿托伐他汀钙原料药及其胶囊剂的研制成功,打破了国外产品在中国市场的垄断地位,胶囊剂型的研制填补了该剂型在国内的空白,产品达到国际标准。该项工艺突破,解决了手性合成中的技术难点,最后确定了单个杂质不大于0.3%,总杂质不大于0.5%的杂质限度要求,达到了美国辉瑞标准,在国内属于领先地位,为制剂占领中国市场和原料药出口欧美高端市场打下了基础。

      阿托伐他汀钙原料及制剂产业化关键技术研究,荣获驻马店市2009年度科技创新成果一等奖,并于2009年12月申报河南省重大科技专项资金支持1000万元,现已获得批准。产品投放市场近3年来实现销售收入近20亿元,创造利润达10亿元以上,并获得河南省科学技术成果奖和中国通用技术集团转型升级突出贡献奖。

      此后,我又先后主持或参与利塞膦酸钠(治疗骨质疏松)、福多司坦(祛痰药)、甲磺酸多沙唑嗪(治疗高血压)等原料药的工艺研究优化工作,这些产品也正在进行一致性评价。尤其值得一提的是,利塞膦酸钠经过我们的工艺优化,不仅产品质量上去了,生产成本也大幅下降,产品原料从每公斤三四千元下降到1000多元,降幅超过60%,而我们公司每年使用的原料用量超过1吨,这项工艺优化为企业节省了不少开支。

      新药研发不停步

      在做好仿制药工艺优化品质提升的同时,我也一直在思考这样一个问题,我们能不能拥有自己的创新药。终于,这个机会来了。

      2006年10月至2007年9月,我被公司派往北京中科院生物物理研究所学习,进行公司一类新药YPS345工艺技术研究及产品开发工作。

      YPS345是针对肺癌患者而开发的一种新药,市面上没有相似产品可借鉴,全部要一点一点摸索前进。经过无数个日日夜夜,数以千计的试验,我们终于找到一条可行的工艺路线。

      目前,该产品顺利进行原料药中试生产,正进行新产品申报工作,获得了国家专利授权,还获得国际专利授权。一旦这款新药获得国家批准正式投放市场,将会对提高肺癌患者生存质量、延长生存期大有益处。

      好平台才能有好药品

      2018年12月,我成功入选“中原大工匠”,这对我是一个极大的鼓舞,同时也是一个极大的鞭策,促使我在原料药工艺优化、新药开发等方面更加努力向前。

      在这里我想说的是,我之所以能取得这么好的成绩,离不开天方药业这样一个好平台,尤其是2008年天方药业加盟中国通用技术集团,2013年与中国医药重组之后,科技研发的平台更加宽广了,我的干劲也更足了。

      就拿产品的一致性评价来说,现在天方药业准备申报的产品达20多个,每一个产品的一致性评价都需要无数次的试验才能完成,而每一个产品的一致性评价的投入更是高达上千万元。每年花这么多的钱,干好了当然皆大欢喜,干不好总觉得愧对企业。这时,公司领导给我吃了定心丸:既然是试验,就会有失败,只要我们认真做了,就不怕失败。

      领导的信任,更加坚定了我做好以后工作的决心和信心。2009年,我担任天方药业药物研究所的所长,我的第一个想法就是要实现效率的最大化。我在研究所内部“搭擂台”,将几个科研攻关项目写在黑板上,让大家自主选择要攻关的课题,年终对优胜者重奖。在选定了课题负责人之后,负责人自己寻找人员组合。一下子,药物研究所的团队活力被激发了出来,大家你争我赶,谁也不服输,我们药物研究所年终获得了许多奖励。现在,天方药业在科技研发方面仍然延续了这个良好机制。

      现在,我们研发团队每年都有10个课题组(每个课题组5个人左右)在同步做产品的一致性评价和新产品的研发,我作为总牵头人对整个推进过程的技术问题进行总体把握,全部工作都在有条不紊地进行。

      随着工作的不断推进,我和我的团队都在不断加强学习。学习的东西越多,就觉得自己不懂的东西越多。在北京大学国际药物工程管理专业课程学习期间,我认识了不少国际药物研究方面的权威,他们独到的见解、渊博的知识和对工作的执着都让我叹为观止。今后,我将继续加强自身学习,瞄准世界药物发展的前沿,力争在原料药工艺优化和新药的研发方面有更大的突破。

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